Xisto II foi o vigésimo quarto sumo pontífice de Roma. Era grego, nasceu em Atenas e assumiu a direção da Igreja em 30 de agosto de 257. O seu governo durou apenas onze meses, tempo em que não poderia ter feito muitas obras.

Mas fez uma das mais importantes para a Igreja. Com seu caráter reto e bondoso, conseguiu solucionar as discórdias que haviam atormentado a Santa Sé desde o governo de Vítor I. A questão polêmica era a seguinte: se um herege quisesse retornar à Igreja, após ter renegado a fé, deveria ser batizado de novo ou seria suficiente o batismo que havia recebido a primeira vez? Isso dividia a Igreja. De um lado, a de Roma, que aceitava o retorno apenas com a confirmação por meio do crisma. De outro, a do Oriente, em especial a da Antioquia e da Alexandria, que exigia um novo batismo. A discórdia aumentou quando o papa Vitor I impôs o procedimento romano a ser seguido por todos, sob pena de excomunhão.

Moderado e pacifista, Xisto II neutralizou a excomunhão. Dizendo que não estava em jogo a fé comum, nem a união com o sucessor de Pedro, cada Igreja ou grupo de igrejas devia resolver a questão com independência e de acordo com as circunstâncias dos fatos, resolvendo o antigo problema. Assim, trouxe de volta à Igreja os cristãos da Antioquia e da Alexandria que se haviam distanciado, e a harmonia estabeleceu-se. Em meados de 258, o imperador Valeriano, por meio de um segundo decreto, obrigou que os cristãos renegassem a própria religião publicamente, sob pena de terem os bens confiscados e sofrerem morte por decapitação. Para os sacerdotes e integrantes da Igreja, seriam confiscados até mesmo os cemitérios.

Xisto II fez o traslado das relíquias de são Pedro e são Paulo para um local seguro após esse decreto. Depois, surpreendido pelos soldados enquanto celebrava a santa missa, no cemitério, foi preso com outros sete religiosos. Durante as perseguições, os cristãos encontravam-se nos cemitérios subterrâneos para receberem a eucaristia, era lá que escondiam os livros sagrados e os objetos litúrgicos. Foram condenados, pelo imperador, à decapitação e houve o confisco dos bens. O papa Xisto II morreu junto com seis diáconos — Agapito, Estêvão, Feliz, Januário, Magno e Vicente —, no dia 6 de agosto de 258. O sétimo, Lourenço, foi morto quatro dias depois.

A festa de são Xisto II e seus companheiros, com a reforma do calendário da Igreja, passou a ser celebrada no dia 7 de agosto. No livro dos papas, sua morte foi definida como "soglio pontificio", pois estava em exercício da santa missa. As suas relíquias estão na cripta dos papas de São Calisto, em Roma.